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標題: 乳腺癌轉移的調控新機制 [打印本頁]

作者: jiunn36 時間: 2023-8-28 12:45 AM 標題: 乳腺癌轉移的調控新機制

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　　FOXA1是一種參與表觀遺傳重編程的轉錄因子﹐對乳腺癌的進展至關重要。然而﹐FOXA1實現其致癌功能的機制仍然是未知的。2023年8月18日大連理工大學及中科院大連化學物理研究所研究團隊發表了題為「FOXA1 O-GlcNAcylation–mediated transcriptional switch governs metastasis capacity in breast cancer」的研究論文﹐該研究揭示FOXA1 O-GlcNAcylation介導的轉錄開關控制乳腺癌轉移能力。該研究證明了FOXA1的O-連接的β-N-乙酰葡糖胺修飾(O-GlcNAcylation)通過協調多種轉移調節因子的轉錄來促進乳腺癌症轉移。Thr432﹑Ser441和Ser443的O-GlcNAcylation調節FOXA1的穩定性並促進其與染色質的組裝。
　　O-GlcNAcylation形成FOXA1相互作用組﹐特別是觸發轉錄抑制因子甲基CpG結合蛋白2的募集﹐從而刺激FOXA1染色質結合位點轉換到粘附相關基因的染色質基因座﹐包括EPB41L3和COL9A2。FOXA1上O-GlcNAcylation的位點特異性缺失影響各種下游基因的表達﹐從而在體外和體內抑制乳腺癌症的增殖和轉移。總之﹐該研究的數據確定了異常FOXA1 O-GlcNAcylation在乳腺癌症進展中的重要性﹐並表明靶向O-GlcNAcylation是轉移性癌症的治療策略。
　　作為一種轉錄組重編程因子﹐FOXA1誘導的初始染色質反作用觸發了與乳腺癌症進展中的細胞粘附﹑細胞週期﹑分化﹑代謝過程和其他信號通路相關的各種基因的轉錄能力﹐這表明FOXA1是一個潛在的治療靶點。儘管FOXA1已被報道介導ER-結合事件並驅動癌症的發展﹐但這種TF的染色質結合特性可以獨立於雌激素刺激。此外﹐對FOXA1轉錄的研究強調了這種TF與DNA甲基化之間的聯繫。有趣的是全基因組定位分析顯示﹐FOXA1優先結合低甲基化區域﹐而在其他研究中發現了FOXA1向甲基化CpG二核甘酸的募集。儘管人們認識到FOXA1在癌症中發揮著非凡的調節作用﹐但FOXA1實現這些顯著功能的確切機制仍然難以捉摸。
　　O-GlcNAcylation是一種重要的翻譯後修飾﹐用於調節染色質組裝和基因表達。O-GlcNAc單糖動態且可逆地連接到各種核蛋白的絲氨酸或蘇氨酸羥基部分﹐並且幾乎參與轉錄的每一步。這種修飾是由O-GlcNAc轉移酶(OGT)特異性催化的﹐糖甘酶O-GlcNA酶(OGA)負責從蛋白質中切割O-GlcNAc。越來越多的證據表明﹐異常的O-GlcNAcylation在表觀遺傳學和腫瘤發生之間形成了交叉聯繫。其他研究小組和研究者的小組已經證明﹐癌症細胞中整體O-GlcNAcylation的水平發生了改變﹐這些改變通過影響轉錄活性﹑DNA結合和染色質調節因子的蛋白質-蛋白質相互作用來保護細胞免受化療刺激。O-GlcNAcylation可能控制基因組中多個癌症相關基因的不同順式調節元件﹐並最終導致癌症進展。
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　　該研究揭示了FOXA1 O-GlcNAcylation增強乳腺癌症轉移能力的一種以前未知的機制。在癌症細胞中證明了OGT和FOXA1之間的ER-非依賴性連接﹐其促進了三個保守位點(Thr432﹑Ser441和Ser443)的FOXA1 O-GlcNAcylation。該研究提供的證據表明﹐這些位點的O-GlcNAcylation塑造了FOXA1相互作用組﹐從而促進了FOXAl與癌症細胞染色質的組裝。
　　O-GlcNAcylation觸發的FOXA1和DNA甲基化讀取器甲基CpG結合蛋白2(MECP2)之間的相互作用刺激FOXA1染色質結合位點的轉換﹐導致轉移相關基因的轉錄變化。此外﹐在小鼠異種移植物模型中﹐FOXA1上O-GlcNAcylation的缺失影響許多下游基因的表達﹐並抑制乳腺癌症細胞增殖和腫瘤轉移。該研究的結果揭示了對異常FOXA1 O-GlcNAcylation在乳腺癌症進展中的關鍵作用的先前未知的機制見解﹐並通過減少FOXA1 O-GlcNAcylation為轉移性癌症提供了潛在的治療機會。

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